광범위한 구조적 기반

Nature 613권, 375~382페이지(2023)이 기사 인용

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측정항목 세부정보

황색포도상구균의 광범위한 β-락탐 항생제 내성은 전 세계적인 의료 부담입니다1,2. 임상 균주에서 저항성은 센서 도메인의 아실화를 통해 β-락탐을 감지하는 수용체인 BlaR13에 의해 크게 제어되며, 막횡단 신호 전달 및 세포질을 향한 메탈로프로테아제 도메인의 활성화를 유도합니다4. 메탈로프로테아제 도메인은 BlaZ(β-락타마제 PC1) 및 mecA(β-락탐 저항성 세포벽 트랜스펩티다제 PBP2a) 발현을 유도하는 BlaI 억제 해제에 역할을 합니다3,4,5,6,7. 여기서는 격리된 장애물을 극복하여 BlaR1이 이전에 제안한 추가 구성 요소 없이 비활성화에 필요한 대로 BlaI를 직접 절단한다는 것을 보여줍니다8. BlaR1(β-락탐 유무에 관계없이 야생형 및 자가절단이 결핍된 F284A 돌연변이)의 극저온 전자 현미경 구조는 내부 신호 루프의 안정화에 중요하다고 제안하는 도메인 교환 이합체를 보여줍니다. BlaR1은 Ser283과 Phe284 사이의 cis에서 자발적인 자동 절단을 거치며 자체 및 BlaI 절단의 기본이 되는 촉매 메커니즘과 특이성을 설명합니다. 구조는 알로스테릭 신호전달이 센서 도메인 활성 부위에서 경쟁적으로 결합된 눈에 띄는 세포외 루프의 β-락탐 유도 배제로부터 발생하여 센서가 막 쪽으로 이동하고 이에 따른 아연 금속단백분해효소의 변화를 포함하는 후속 동적 움직임을 유도함을 시사합니다. 도메인. 우리는 이것이 활성 부위에서 자동절단된 생성물의 배출을 향상시켜 균형을 효율적인 BlaI 절단을 허용하는 상태로 전환할 것을 제안합니다. 종합적으로, 이 연구는 억제인자의 직접적인 절단을 통해 작용(이 경우 항생제 내성)을 중재하는 2성분 신호 수용체의 구조를 제공합니다.

황색포도상구균은 전 세계적으로 가장 치명적인 3대 약물 내성 세균 감염 중 하나입니다2. 메티실린 내성 S. 아우레우스(MRSA) 계통은 병원 및 지역사회 감염의 유병률, 이환율 및 사망률 증가, 의료 비용 증가로 인해 특히 문제가 됩니다1. MRSA는 β-락탐뿐만 아니라 다른 여러 종류의 항생제에 대한 내성을 획득하는 능력으로 악명이 높습니다1,9. 반코마이신과 같이 MRSA 감염을 치료하는 데 일반적으로 사용되는 약물은 효과가 덜하고 독성이 더 높으며 반코마이신 내성 S. 아우레우스 균주9,10,11에서 입증된 바와 같이 확립되고 증가하는 내성 메커니즘의 적용을 받습니다. 새로운 치료법 개발의 어느 정도 진전에도 불구하고1, S. aureus는 최근 경제 선진국에서 항생제 내성으로 인한 전체 사망률의 4분의 1 이상을 차지하는 것으로 추정되며2, 이는 개선된 치료 옵션이 시급히 필요함을 보여줍니다. 이 병원체의 저항성에 대한 보다 명확한 이해는 β-락탐 작용을 보존하기 위한 새로운 칵테일 치료법의 개발을 촉진할 수 있습니다.

S. aureus의 유도성 β-락탐 저항성은 상동성 bla 또는 mec divergons에 의해 매개됩니다. 이는 막 내장 센서 유도제(BlaR1/MecR1; 35% 서열 동일성; 확장 데이터 그림 1)를 통해 환경적 β-락탐을 감지하고 세포질 전사 억제 인자(BlaI/MecI; 61% 서열)의 절단을 유도하는 조절 시스템을 암호화합니다. 신원)7. 이로 인해 β-락타마제 PC15(페니실린 항생제에 대한 내성 부여)와 변경된 페니실린 결합 단백질(세포벽 합성에 관여하는 효소) PBP2a(거의 모든 다른 β-락탐에 대한 무감각 부여)를 암호화하는 blaZ 및 mecA가 발현됩니다. ) 6, 12, 각각 (그림 1a). 포도구균 카세트 염색체(SCCmec)라는 이동 유전 요소에 내장된 mec의 존재와 PBP2a의 생산은 MRSA13의 특징입니다. 그러나 분기 사이에는 복잡한 상호 작용이 있습니다. BlaR1-BlaI은 mecA 발현을 제어할 수 있으며3,14,15(그림 1a), 특히 MecI-MecR1을 사용한 몇 시간에 비해 β-락탐에 반응하여 몇 분 만에 PBP2a 생산을 유도하여 박테리아가 약물 치료에 취약해질 수 있습니다. 따라서 많은 SCCmec 유형에는 기능성 MecR1 및/또는 MecI17이 부족합니다. 미국의 주요 MRSA 균주 중 하나는 mecA가 절단된 mecR1 및 삭제된 mecI17,18 플라스미드 인코딩된 BlaR1 및 BlaI의 제어 하에 발현되는 IV형 SCCmec 카세트에 위치하는 클론 복합체 8 USA300입니다. 보다 일반적으로, IV형 SCCmec 또는 그와 밀접하게 관련된 아형은 전 세계적으로 유행하는 MRSA 균주에 존재하기 때문에 자주 접하게 됩니다. 따라서 BlaR1과 BlaI는 많은 MRSA 균주에서 광범위한 항생제 내성을 결정하는 데 매우 중요합니다.